Diabète de type 2 - Partie 5 - Traitement du diabète de type 2 : de la metformine aux innovations thérapeutiques

« Note : cet article propose une analyse technique plus approfondie qu'à l'accoutumée, destinée aux initiés et à ceux qui souhaitent aller plus loin dans la compréhension scientifique du sujet. »

Le traitement du diabète de type 2 a connu une révolution silencieuse au cours des dernières décennies. Loin de se limiter au simple contrôle glycémique, la prise en charge moderne de cette maladie chronique embrasse aujourd'hui une approche holistique, intégrant protection cardiovasculaire, préservation rénale et amélioration de la qualité de vie. Cette évolution thérapeutique, marquée par l'arrivée de nouvelles classes médicamenteuses révolutionnaires, transforme radicalement le pronostic de millions de patients à travers le monde.

L'approche thérapeutique progressive : une stratégie personnalisée

Les fondements de la prise en charge moderne

La prise en charge contemporaine du diabète de type 2 repose sur une approche progressive et personnalisée, comme le soulignent les Standards of Care 2025 de l'American Diabetes Association. Cette stratégie thérapeutique s'articule autour de plusieurs piliers fondamentaux qui guident la prescription médicamenteuse.

Le premier niveau d'intervention privilégie systématiquement les modifications du mode de vie. L'alimentation équilibrée et l'activité physique régulière constituent les pierres angulaires du traitement, capables à elles seules de normaliser la glycémie chez certains patients nouvellement diagnostiqués. Cette approche non pharmacologique demeure efficace tant que l'HbA1c - indicateur du taux moyen de sucre dans le sang sur environ trois mois) - reste modérément élevée, généralement en dessous de 8,5%.

Lorsque les mesures hygiéno-diététiques s'avèrent insuffisantes, l'introduction d'un traitement médicamenteux devient indispensable. La progression thérapeutique suit alors une logique d'escalade thérapeutique, débutant par la monothérapie avant d'évoluer vers des associations médicamenteuses de plus en plus complexes.

La révolution du paradigme thérapeutique

Les recommandations actuelles marquent un tournant décisif en privilégiant les molécules à bénéfice cardiovasculaire prouvé pour les patients à haut risque. Cette approche "cardio-rénale-métabolique" dépasse la simple normalisation glycémique pour embrasser une vision globale de la santé du patient diabétique.

Cette nouvelle philosophie thérapeutique repose sur trois objectifs interconnectés :

Le contrôle glycémique personnalisé : L'objectif d'HbA1c n'est plus uniforme mais adapté au profil individuel. Pour la plupart des patients, un taux inférieur à 7% reste souhaitable, mais cette cible peut être assouplie à 7,5-8% chez les personnes âgées ou présentant des comorbidités sévères.

La protection cardiovasculaire : Les maladies cardiovasculaires représentant la première cause de mortalité chez les diabétiques, la prescription privilégie désormais les molécules ayant démontré un bénéfice sur les événements cardiaques majeurs.

La préservation de la fonction rénale : L'atteinte rénale diabétique touchant près d'un tiers des patients, les traitements néphroprotecteurs occupent une place centrale dans l'arsenal thérapeutique moderne.

Les médicaments classiques : fondements éprouvés du traitement

La metformine : pilier incontournable depuis 60 ans

La metformine demeure le médicament de première intention dans le traitement du diabète de type 2. Découverte dans les années 1950 mais popularisée dans les années 1990, cette biguanide - famille de médicaments utilisés pour traiter le diabète, aidant à réduire le taux de sucre dans le sang - a révolutionné la prise en charge diabétique par son mécanisme d'action unique et son profil de sécurité exceptionnel.

Mécanisme d'action multifactoriel :

La metformine agit principalement en réduisant la production hépatique de glucose, mécanisme responsable de 70% de son effet hypoglycémiant. Elle améliore également la sensibilité à l'insuline au niveau musculaire et active l'AMPK (AMP-activated protein kinase), véritable "régulateur métabolique" cellulaire. Cette activation stimule l'oxydation des acides gras et optimise l'utilisation du glucose par les tissus périphériques.

Avantages cliniques établis :

• Réduction de l'HbA1c de 1 à 1,5% en monothérapie
• Effet neutre ou légèrement bénéfique sur le poids corporel
• Absence de risque hypoglycémique en monothérapie
• Amélioration du profil lipidique (réduction des triglycérides)
• Bénéfice cardiovasculaire suggéré par l'étude UKPDS - grande étude clinique menée au Royaume-Uni ayant montré l’importance d’un contrôle strict de la glycémie dans le diabète de type 2 pour réduire les complications à long terme

Limitations et contre-indications :

La metformine présente néanmoins certaines limitations. Les troubles gastro-intestinaux (nausées, diarrhées) affectent 20 à 30% des patients, particulièrement en début de traitement. L'acidose lactique, bien que rare (1 cas pour 30 000 patients-années), constitue la complication la plus redoutée. Les contre-indications incluent l'insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min/1,73m²), l'insuffisance hépatique et les situations d'hypoxie tissulaire.

Les sulfamides hypoglycémiants : efficacité au prix de contraintes

Les sulfamides hypoglycémiants, introduits dans les années 1950, conservent une place importante dans l'arsenal thérapeutique malgré l'émergence de nouvelles classes médicamenteuses. Ces molécules, incluant le glimépiride, le gliclazide et le glibenclamide, stimulent directement la sécrétion d'insuline pancréatique.

Mécanisme d'action :

Les sulfamides se lient aux récepteurs des cellules pancréatiques, provoquant la fermeture de certains canaux. Cette fermeture entraîne une dépolarisation membranaire, l'ouverture des canaux calciques et finalement la libération d'insuline. Cette stimulation persiste indépendamment du taux de glucose sanguin, expliquant le risque hypoglycémique inhérent à cette classe.

Efficacité et avantages :

• Réduction de l'HbA1c de 1 à 1,5% en monothérapie
• Action rapide (efficacité notable dès les premières semaines)
• Coût économique modéré
• Expérience clinique extensive (plus de 70 ans d'utilisation)

Inconvénients majeurs :

Le risque hypoglycémique constitue la principale limitation des sulfamides, particulièrement problématique chez les personnes âgées. La prise de poids (2 à 4 kg en moyenne) et l'épuisement pancréatique à long terme représentent d'autres préoccupations majeures. L'étude UKPDS a également soulevé des interrogations sur leur sécurité cardiovasculaire à long terme.

Les glinides : flexibilité prandiale

Les glinides (répaglinide, natéglinide) offrent une alternative intéressante aux sulfamides pour le contrôle glycémique postprandial. Leur mécanisme d'action, similaire aux sulfamides mais avec une liaison différente aux canaux potassiques, permet une stimulation insulinique plus physiologique.

Avantages spécifiques :

• Action rapide et courte durée (3-4 heures)
• Adaptation aux repas (prise uniquement si repas pris)
• Risque hypoglycémique moindre que les sulfamides
• Contrôle spécifique des pics glycémiques postprandiaux

Cette classe convient particulièrement aux patients ayant des horaires de repas irréguliers ou présentant une hypoglycémie nocturne sous sulfamides.

Les inhibiteurs des α-glucosidases : action intestinale ciblée

L'acarbose, principal représentant de cette classe, agit au niveau intestinal en inhibant les α-glucosidases responsables de la digestion des glucides complexes. Cette inhibition retarde l'absorption des glucides, réduisant les pics glycémiques postprandiaux.

Mécanisme et efficacité :

L'acarbose réduit l'HbA1c de 0,5 à 0,8% avec un effet neutre sur le poids. Son action locale explique l'absence de risque hypoglycémique, mais les effets secondaires gastro-intestinaux (flatulences, diarrhées) limitent son acceptabilité. Cette classe trouve sa place chez les patients présentant principalement une hyperglycémie postprandiale.

Les nouvelles générations thérapeutiques : révolution en cours

Les agonistes du récepteur GLP-1 : mimétiques des incrétines

Vous en avez forcément entendu parler ! Nous abordons ici des médicaments comme le Wégovy ou l’Ozempic, connus pour le diabète ou la perte de poids.

Les agonistes du récepteur GLP-1 représentent une avancée thérapeutique majeure, offrant non seulement un contrôle glycémique efficace mais également une protection cardiovasculaire démontrée. Ces molécules biomimétiques reproduisent et amplifient l'action de l'hormone GLP-1 endogène, déficitaire chez les patients diabétiques.

Mécanisme d'action physiologique :

Le GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1) est une hormone incrétine sécrétée par les cellules L intestinales en réponse à l'ingestion alimentaire. Les agonistes du récepteur GLP-1 reproduisent ses multiples actions :

• Stimulation glucose-dépendante de l'insuline : L'insulinosécrétion n'est stimulée qu'en présence d'hyperglycémie, éliminant virtuellement le risque hypoglycémique
• Inhibition du glucagon : Suppression inappropriée de la sécrétion de glucagon lors des hyperglycémies
• Ralentissement de la vidange gastrique : Prolongation de la satiété et réduction des pics glycémiques postprandiaux
• Action sur les centres hypothalamiques : Diminution de l'appétit et induction d'une perte pondérale significative

Molécules disponibles et efficacité :

Les agonistes GLP-1 se divisent en deux catégories principales :

Molécules d'action courte (exénatide bid) : Administration biquotidienne, action prédominante sur la glycémie postprandiale.

Molécules d'action prolongée : Dulaglutide, sémaglutide, lixisénatide à libération prolongée, administrés en injection hebdomadaire. Ces formulations améliorent considérablement l'observance thérapeutique.

L'efficacité glycémique varie selon les molécules :

• Réduction d'HbA1c : 0,8 à 1,8%
• Perte pondérale : 2 à 8 kg selon la molécule et la dose
• Réduction de la pression artérielle systolique : 2 à 6 mmHg

Bénéfices cardiovasculaires révolutionnaires :

Les études cardiovasculaires de référence (LEADER avec le liraglutide, SUSTAIN-6 avec le sémaglutide, REWIND avec le dulaglutide) ont démontré une réduction significative des événements cardiovasculaires majeurs. Cette cardioprotection s'explique par des mécanismes multiples : amélioration de la fonction endothéliale, réduction de l'inflammation vasculaire, effets directs sur le myocarde et stabilisation des plaques d'athérome.

Profil d'effets secondaires :

Les troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements, diarrhées) représentent les effets indésirables les plus fréquents, touchant 40 à 60% des patients en début de traitement. Ces symptômes s'atténuent généralement avec la poursuite du traitement et une titration progressive. Le risque de pancréatite aiguë, initialement suspecté, n'a pas été confirmé par les méta-analyses récentes.

Les inhibiteurs SGLT2 : révolution rénale et cardiaque

Les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2) ont révolutionné la prise en charge du diabète en démontrant des bénéfices cardiovasculaires et rénaux indépendants du contrôle glycémique. Cette classe thérapeutique, comprenant l'empagliflozine, la canagliflozine, la dapagliflozine et l'ertugliflozine, agit selon un mécanisme d'action unique dans l'histoire du diabète.

Mécanisme d'action rénal :

Les transporteurs SGLT2, localisés dans le tube proximal rénal, assurent normalement la réabsorption de 90% du glucose filtré. Les inhibiteurs SGLT2 bloquent sélectivement cette réabsorption, provoquant une glucosurie thérapeutique. Cette glycosurie forcée entraîne une perte calorique de 200 à 400 calories par jour, expliquant la perte pondérale observée.

Effets métaboliques multiples :

Au-delà de l'effet glycémique, les inhibiteurs SGLT2 induisent des modifications métaboliques profondes :

• Perte pondérale : 2 à 4 kg en moyenne, maintenue à long terme
• Réduction de la pression artérielle : 3 à 5 mmHg pour la pression systolique
• Amélioration de la rigidité artérielle : Effet direct sur l'élasticité vasculaire
• Modification du substrat énergétique : Passage vers l'utilisation préférentielle des lipides

Cardioprotection remarquable :

Les études EMPA-REG OUTCOME, CANVAS et DECLARE-TIMI 58 ont établi de manière définitive la cardioprotection des inhibiteurs SGLT2. La réduction de 35% des hospitalisations pour insuffisance cardiaque constitue le bénéfice le plus spectaculaire, observé précocement après l'instauration du traitement. Cette protection s'étend aux patients avec ou sans antécédent cardiovasculaire.

Néphroprotection révolutionnaire :

La protection rénale offerte par les inhibiteurs SGLT2 représente peut-être leur bénéfice le plus remarquable. Les études CREDENCE et DAPA-CKD ont démontré une réduction de 30 à 40% de la progression de la maladie rénale chronique. Cette néphroprotection s'exerce par plusieurs mécanismes : réduction de la pression intraglomérulaire, amélioration de l'oxygénation rénale, et effets anti-inflammatoires et antifibrotiques directs.

Gestion des effets indésirables :

Les infections génitales mycosiques représentent l'effet indésirable le plus fréquent, touchant 10 à 15% des patients, particulièrement les femmes. L'acidocétose diabétique euglycémique, bien que rare (1-2 pour 1000 patients-années), constitue la complication la plus grave. Le risque d'amputation, initialement signalé avec la canagliflozine, ne semble pas généralisable à toute la classe.

Les inhibiteurs DPP-4 : sécurité et tolérance

Les inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (sitagliptine, vildagliptine, saxagliptine, linagliptine, alogliptine) offrent une approche thérapeutique conservatrice par la préservation du GLP-1 endogène. En inhibant l'enzyme responsable de la dégradation des incrétines, ces molécules prolongent l'action physiologique du GLP-1 et du GIP.

Profil d'efficacité modérée :

L'efficacité glycémique des inhibiteurs DPP-4 reste modeste (réduction d'HbA1c de 0,5 à 0,8%) mais s'accompagne d'un excellent profil de tolérance. L'absence de prise de poids et de risque hypoglycémique en fait des molécules de choix pour certaines populations spécifiques.

Populations cibles :

• Patients âgés à risque hypoglycémique élevé
• Insuffisants rénaux (adaptation posologique simple)
• Patients nécessitant une approche thérapeutique prudente
• Association avec l'insuline sans majoration du risque hypoglycémique

Les interrogations sur la sécurité cardiovasculaire ont été largement levées par les études ultérieures démontrant la neutralité cardiovasculaire de la classe.

Innovations et perspectives thérapeutiques révolutionnaires

Les co-agonistes GIP/GLP-1 : nouvelle ère thérapeutique

Le tirzepatide, premier co-agoniste des récepteurs GIP et GLP-1 approuvé par la FDA en 2022, inaugure une nouvelle ère dans le traitement du diabète de type 2. Cette innovation thérapeutique majeure exploite la synergie entre deux axes hormonaux incrétines pour obtenir des résultats sans précédent.

Mécanisme d'action synergique :

Le GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide) constitue la principale hormone incrétine chez les individus sains, mais son action est altérée dans le diabète de type 2. Le tirzepatide restaure et amplifie cette action défaillante tout en préservant les bénéfices du GLP-1. Cette double activation génère des effets synergiques :

• Potentialisation de l'insulinosécrétion : L'action combinée sur les deux récepteurs optimise la réponse insulinique glucose-dépendante
• Amélioration de la sensibilité à l'insuline : Le GIP agit préférentiellement sur le tissu adipeux, améliorant sa fonction métabolique
• Effet sur le système nerveux central : Action synergique sur les centres de la satiété et du contrôle pondéral

Efficacité clinique exceptionnelle :

Les études SURPASS ont démontré une efficacité glycémique et pondérale inégalée du tirzepatide. Les résultats observés dépassent tous les traitements antidiabétiques disponibles :

• Réduction d'HbA1c : Jusqu'à 2,4% avec la dose maximale (15 mg hebdomadaire)
• Perte pondérale : 6 à 12 kg selon la dose, avec des pertes dépassant parfois 20% du poids initial
• Normalisation glycémique : Plus de 50% des patients atteignent une HbA1c < 7%
• Rémission diabétique : Proportion significative de patients atteignant une HbA1c < 6,5% sans traitement hypoglycémiant

Mécanismes de la perte pondérale :

L'effet pondéral remarquable du tirzepatide résulte de mécanismes multiples agissant de concert :

• Ralentissement marqué de la vidange gastrique (plus prononcé qu'avec les agonistes GLP-1 simples)
• Réduction significative de l'appétit et de la prise alimentaire
• Amélioration de la sensibilité à l'insuline réduisant le stockage adipeux
• Modification du métabolisme énergétique favorisant l'oxydation des graisses

L'insulinothérapie : quand les autres options s'épuisent

Malgré l'arsenal thérapeutique moderne, l'insulinothérapie demeure indispensable pour de nombreux patients diabétiques de type 2. Les recommandations 2025 de l'American Diabetes Association soulignent que dans un contexte d'obésité, le choix des médicaments hypoglycémiants doit tenir compte de leurs effets sur le poids, les insulines, sulfamides et thiazolidinediones pouvant favoriser la prise pondérale.

Indications de l'insulinothérapie :

L'initiation de l'insuline s'impose dans plusieurs situations cliniques spécifiques :

• Échec des thérapies orales et injectables : HbA1c persiste à être supérieur à 8% malgré un traitement optimal
• Hyperglycémie sévère au diagnostic : HbA1c > 10% avec symptômes cardinaux (symptômes clés qui attirent d'emblée l'attention médicale)
• Situations de stress métabolique : Infections, chirurgie, corticothérapie
• Contre-indications aux autres classes : Insuffisance rénale, cardiaque ou hépatique sévère
• Grossesse : Seules l'insuline humaine et les analogues rapides sont autorisés

Stratégies d'initiation modernes :

L'approche contemporaine privilégie l'insuline basale en association avec les traitements oraux existants. Cette stratégie "basale-plus" permet un contrôle glycémique progressif tout en préservant la fonction résiduelle des cellules β.

Les algorithmes modernes recommandent :

1. Insuline basale seule : Début à 10 UI ou 0,1-0,2 UI/kg/jour
2. Titration hebdomadaire : Augmentation de 2-4 UI selon la glycémie à jeun cible
3. Association maintenue : Poursuite de la metformine et éventuellement des inhibiteurs SGLT2
4. Surveillance renforcée : Prévention des hypoglycémies, particulièrement nocturnes

Innovations en insulinothérapie :

Les analogues de nouvelle génération (insuline dégludec, glargine U300) offrent des profils pharmacocinétiques optimisés avec une durée d'action prolongée (> 24 heures) et une variabilité inter et intra-individuelle réduite. Ces propriétés diminuent significativement le risque hypoglycémique, particulièrement nocturne.

Les systèmes de délivrance intelligents, intégrant capteurs glycémiques continus et algorithmes prédictifs, révolutionnent la pratique de l'insulinothérapie. Ces "pancréas artificiels" adaptent automatiquement les doses d'insuline aux besoins métaboliques en temps réel.

Les thérapies combinées : optimisation des synergies

L'association des agonistes GLP-1 et des inhibiteurs SGLT2 représente une stratégie thérapeutique particulièrement prometteuse, exploitant des mécanismes d'action complémentaires. Cette combinaison rationnelle maximise les bénéfices cardiovasculaires et métaboliques tout en minimisant les effets indésirables.

Synergie mécanistique :

L'association GLP-1RA/SGLT2i combine :

• Contrôle glycémique optimal : Action glucose-dépendante des GLP-1RA et effet glycosurique des SGLT2i
• Perte pondérale additive : Mécanismes distincts (satiété vs perte calorique) se potentialisant
• Cardioprotection renforcée : Bénéfices cardiovasculaires démontrés pour les deux classes
• Complémentarité des effets indésirables : Les troubles gastro-intestinaux des GLP-1RA peuvent être atténués par les SGLT2i

Les méta-analyses récentes confirment l'intérêt de cette association, démontrant une efficacité supérieure aux monothérapies sans majoration significative des effets indésirables.

Associations fixes en développement :

L'industrie pharmaceutique développe des formulations combinant plusieurs principes actifs dans une seule injection. Ces associations fixes (GLP-1RA + insuline basale, co-agonistes multiples) simplifient les schémas thérapeutiques tout en optimisant l'efficacité. Le premier exemple commercialisé, l'association lixisénatide-insuline glargine (iGlarLixi), démontre une efficacité supérieure aux composants isolés.

Technologies émergentes et médecine personnalisée

Systèmes de délivrance innovants :

L'évolution vers des formulations orales des agonistes GLP-1 représente une avancée majeure pour l'acceptabilité du traitement. Le sémaglutide oral, commercialisé depuis 2020, utilise une technologie d'absorption facilitée permettant l'administration per os d'une molécule peptidique.

Les systèmes de libération prolongée en développement visent des administrations mensuelles, voire trimestrielles, révolutionnant l'observance thérapeutique. Les pompes à insuline intelligentes, intégrant surveillance glycémique continue et algorithmes prédictifs, personnalisent en temps réel l'adaptation thérapeutique.

Intelligence artificielle et médecine prédictive :

L'intégration de l'intelligence artificielle dans la surveillance du diabète permet désormais d'ajuster les interventions en temps réel. Les algorithmes d'apprentissage automatique analysent les données glycémiques continues, les habitudes alimentaires, l'activité physique et les paramètres biologiques pour optimiser la stratégie thérapeutique individuelle.

Les applications mobiles dédiées intègrent reconnaissance alimentaire par photographie, calcul automatique des glucides, et suggestions d'adaptation posologique. Cette approche digitale révolutionne l'éducation thérapeutique et l'autonomisation des patients.

Thérapies géniques et médecine régénérative :

Les approches de thérapie génique visent la restauration de la fonction des cellules β pancréatiques. Les techniques de reprogrammation cellulaire permettent la conversion d'autres types cellulaires pancréatiques en cellules productrices d'insuline. Bien qu'expérimentales, ces approches ouvrent des perspectives thérapeutiques révolutionnaires.

La transplantation d'îlots pancréatiques encapsulés, protégeant les cellules du système immunitaire, progresse vers les phases cliniques avancées. Cette approche pourrait offrir une solution curative pour certains patients sélectionnés.

Approches métaboliques innovantes

Modulateurs du microbiote intestinal :

La compréhension du rôle du microbiote intestinal dans la physiopathologie diabétique ouvre de nouvelles voies thérapeutiques. Les probiotiques spécifiques, les transplantations de microbiote fécal, et les modulateurs pharmacologiques de l'écosystème intestinal font l'objet d'investigations intensives.

Les acides gras à chaîne courte, produits de fermentation bactérienne, influencent la sécrétion d'incrétines et la sensibilité à l'insuline. Les approches nutritionnelles personnalisées, basées sur l'analyse du microbiote individuel, personnalisent les recommandations diététiques.

Thérapies métaboliques ciblées :

Les activateurs de l'AMPK, "commutateur métabolique" cellulaire, reproduisent les bénéfices de l'exercice physique au niveau moléculaire. Ces molécules améliorent la sensibilité à l'insuline, stimulent l'oxydation des acides gras, et optimisent l'utilisation du glucose.

Les modulateurs des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR) de nouvelle génération offrent des profils d'efficacité et de sécurité optimisés. Ces agonistes sélectifs préservent les bénéfices métaboliques tout en minimisant les effets indésirables des générations précédentes.

Vers une médecine personnalisée du diabète

L'avenir du traitement diabétique s'oriente résolument vers la personnalisation thérapeutique. Les biomarqueurs génétiques, métaboliques et cliniques permettront bientôt d'identifier le traitement optimal pour chaque patient dès le diagnostic. Cette approche de médecine de précision promet d'optimiser l'efficacité tout en minimisant les effets indésirables.

Les innovations thérapeutiques actuelles et futures transforment radicalement le pronostic du diabète de type 2. De la metformine historique aux co-agonistes révolutionnaires, en passant par les technologies connectées et l'intelligence artificielle, l'arsenal thérapeutique n'a jamais été aussi riche et prometteur. Cette révolution silencieuse offre enfin l'espoir d'un contrôle optimal de cette épidémie moderne, restaurant qualité de vie et espérance de vie pour des centaines de millions de patients à travers le monde.

Sources

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