Dépression et tryptophane : au-delà de la sérotonine, ce que la science explore

Cet article est un décryptage de l'étude suivante : Correia, A.S.; Vale, N. Tryptophan Metabolism in Depression: A Narrative Review with a Focus on Serotonin and Kynurenine Pathways. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 8493. https://doi.org/10.3390/ijms23158493

Il fait également partie du dossier Science Décryptée consacré au tryptophane, un acide aminé essentiel impliqué dans plusieurs voies biologiques : sommeil, humeur, microbiote, immunité et synthèse protéique.

"Vous manquez de sérotonine." C'est l'une des explications les plus répandues sur la dépression. Elle a le mérite d'être simple. Elle a le défaut d'être incomplète - au point que certains chercheurs considèrent aujourd'hui qu'elle crée plus de confusion qu'elle n'en résout.

La sérotonine est bien impliquée dans la dépression. Mais le tryptophane, dont elle est issue, n'emprunte pas que cette voie. Il en existe une autre, plus discrète dans les articles grand public, qui est pourtant quantitativement dominante dans l'organisme : la voie kynurénine. C'est là que se joue une grande partie des liens entre tryptophane, inflammation et dépression.

Une revue narrative publiée en 2022 dans International Journal of Molecular Sciences fait le point sur ces deux voies et sur leur rôle dans plusieurs mécanismes associés à la dépression : neuroinflammation, stress chronique, microbiote intestinal, et régulation du BDNF (facteur neurotrophique dérivé du cerveau), une protéine essentielle à la survie et à la plasticité des neurones. C'est une revue de la littérature existante, pas un essai clinique - elle synthétise ce que la recherche a accumulé, sans produire de nouvelles données propres.

Le tryptophane prend plusieurs routes

Pour comprendre pourquoi le tryptophane intéresse autant la recherche sur la dépression, il faut d'abord comprendre ce qu'il devient une fois absorbé.

Le tryptophane est un acide aminé dit "essentiel" : l'organisme ne peut pas le fabriquer lui-même, il doit être apporté par l'alimentation (oeufs, produits laitiers, viandes, légumineuses). Une fois dans le sang, il peut emprunter plusieurs voies métaboliques selon les tissus et les signaux reçus.

La voie que la plupart des gens connaissent est la voie de la sérotonine. Elle concerne environ 1 à 2 % du tryptophane alimentaire. Le tryptophane est d'abord converti en 5-HTP (une molécule intermédiaire, le 5-hydroxytryptophane), puis en sérotonine, un neurotransmetteur impliqué dans la régulation de l'humeur, du sommeil, de l'appétit et de nombreuses autres fonctions. La sérotonine peut ensuite être transformée en mélatonine dans la glande pinéale, à la faveur de l'obscurité.

La voie kynurénine est beaucoup moins connue du grand public, mais c'est de loin la plus importante quantitativement : elle capture environ 90 à 95 % du tryptophane libre. Dans cette voie, le tryptophane est d'abord transformé en kynurénine par des enzymes appelées IDO (indoleamine 2,3-dioxygénase) et TDO (tryptophane 2,3-dioxygénase) — deux protéines dont le rôle est précisément de dégrader le tryptophane. La kynurénine donne ensuite naissance à toute une famille de métabolites aux effets très différents selon la branche empruntée — certains neuroprotecteurs, d'autres neurotoxiques.

Il existe enfin une troisième voie, conduite par les bactéries intestinales, qui produit des molécules appelées indoles à partir du tryptophane. Elle représente une part minoritaire mais biologiquement active.

La voie kynurénine, souvent présentée comme un simple concurrent de la sérotonine, est en réalité une voie à part entière : elle génère des métabolites aux effets opposés - certains neuroprotecteurs, d'autres neurotoxiques.

La voie sérotonine dans la dépression : ce qu'on sait, et ce qu'on ne peut pas affirmer

Le lien entre dépression et sérotonine est réel, mais il est souvent mal formulé. Ce n'est pas que les personnes dépressives "manquent" de sérotonine comme on manquerait d'une vitamine. La situation est plus complexe.

L'enzyme qui initie la production de sérotonine à partir du tryptophane - la tryptophane hydroxylase, ou TPH - est moins active en situation de stress chronique. Les études montrent une expression réduite de cette enzyme chez les animaux exposés à un stress prolongé, et des anomalies dans son fonctionnement ont été retrouvées chez des patients dépressifs. En aval, le transporteur de la sérotonine joue aussi un rôle central : c'est en quelque sorte le "recycleur" de la sérotonine dans la synapse, qui récupère le neurotransmetteur après chaque signal pour le réutiliser. Or les cytokines pro-inflammatoires - des molécules produites par le système immunitaire lors d'une réponse au stress ou à une infection - peuvent accélérer ce recyclage, réduisant ainsi la quantité de sérotonine disponible entre les neurones.

C'est précisément sur ce mécanisme de recyclage qu'agissent les antidépresseurs les plus prescrits : les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, connus sous le nom de SSRI (comme la fluoxétine ou la sertraline). En ralentissant le recyclage, ils maintiennent la sérotonine plus longtemps dans l'espace synaptique. Cette stratégie fonctionne pour beaucoup de patients, mais pas pour tous - ce qui suggère que la sérotonine n'est pas le seul mécanisme en jeu.

La dépression ne se réduit pas à un déficit en sérotonine. C'est une maladie complexe, où le métabolisme du tryptophane est un acteur parmi d'autres.

La voie kynurénine : la grande route méconnue

Si la voie sérotonine capte 1 à 2 % du tryptophane, la voie kynurénine en capte dix à vingt fois plus. C'est donc quantitativement la voie dominante, et elle est très active dans des contextes d'inflammation - ce qui la rend particulièrement pertinente pour la dépression, où une inflammation de bas grade est fréquemment documentée.

Voici comment elle fonctionne. Le tryptophane est transformé en kynurénine par les enzymes IDO et TDO - celles-là mêmes qui sont activées par les cytokines pro-inflammatoires comme l'interféron-gamma ou l'interleukine-6. Quand l'inflammation augmente, ces enzymes s'emballent, orientant davantage de tryptophane vers la kynurénine plutôt que vers la sérotonine. Double effet : moins de tryptophane disponible pour produire de la sérotonine, et davantage de dérivés kynuréniniques dans la circulation.

À partir de la kynurénine, deux branches principales s'ouvrent. La première, plutôt protectrice pour le cerveau, conduit à l'acide kynurénique, produit notamment par les astrocytes - des cellules de soutien du cerveau. La seconde, potentiellement toxique, passe par la 3-hydroxykynurénine et aboutit à l'acide quinolinique, produit essentiellement par les cellules immunitaires du cerveau (les microglies) et de la périphérie. Ce dérivé toxique vient sur-stimuler les récepteurs du glutamate, un neurotransmetteur excitateur, jusqu'à provoquer la mort de certains neurones - un phénomène appelé excitotoxicité.

Dans la dépression, la balance semble pencher vers la branche toxique : plusieurs études retrouvent des niveaux élevés d'acide quinolinique et de 3-hydroxykynurénine, associés à une réduction des cellules astrocytaires - ce qui prive encore davantage le cerveau de la production de métabolites protecteurs.

Ce déséquilibre entre les deux branches est devenu une piste de recherche importante. La kétamine, dont l'effet antidépresseur rapide a suscité beaucoup d'attention, semble notamment agir en réduisant certains de ces métabolites toxiques.

Inflammation, stress chronique et tryptophane : un cercle qui se referme

L'inflammation et le stress chronique ne sont pas de simples conséquences de la dépression. Ils en sont aussi des mécanismes contributeurs, et leur lien avec le métabolisme du tryptophane crée un système de rétroaction.

Le stress chronique active l'axe dit "HPA" - le circuit hypothalamo-hypophyso-surrénalien, qui régule la réponse au stress - entraînant une libération de cortisol. Le cortisol active à son tour l'enzyme TDO, orientant encore davantage le tryptophane vers la voie kynurénine. En parallèle, les cytokines libérées lors de la réponse au stress activent l'enzyme IDO. Les deux mécanismes convergent : moins de tryptophane pour la sérotonine, plus de dérivés potentiellement toxiques.

Voici un schéma permettant de visualiser de manière simple :

Des études citées dans la revue montrent que des niveaux élevés de cortisol sont associés à des niveaux plus bas de tryptophane dans le plasma et à un ratio kynurénine/tryptophane plus élevé - ce ratio étant utilisé comme indicateur indirect de l'activation de la voie kynurénine. Ce profil a notamment été retrouvé chez des patients ayant fait une tentative de suicide.

L'exercice physique offre un contrepoint intéressant. L'activité musculaire stimule dans le muscle une protéine appelée PGC-1alpha1, qui favorise la conversion de la kynurénine vers sa forme protectrice - l'acide kynurénique - plutôt que vers ses dérivés toxiques. En réduisant le taux de kynurénine libre dans la circulation, l'exercice protègerait indirectement le cerveau. C'est une hypothèse soutenue par des données animales et quelques études observationnelles, mais elle reste à confirmer dans des essais contrôlés.

Le microbiote intestinal dans l'équation

Le lien entre dépression et microbiote intestinal est devenu un domaine de recherche actif. La revue en aborde plusieurs facettes en rapport avec le tryptophane.

Les bactéries intestinales influencent le métabolisme du tryptophane de deux façons principales. D'une part, certaines espèces produisent directement des indoles à partir du tryptophane - des molécules qui agissent sur la muqueuse intestinale et sur le système immunitaire local. D'autre part, le microbiote module indirectement la production de sérotonine : certaines bactéries, notamment les Lactobacilles, stimulent dans les cellules intestinales l'enzyme responsable de la première étape de sa synthèse, augmentant ainsi la sérotonine produite localement.

Dans les modèles animaux de dépression, un déséquilibre du microbiote - ce qu'on appelle la dysbiose - s'accompagne d'une activation de la voie kynurénine dans le cerveau et l'intestin, d'une réduction des Lactobacilles et d'une augmentation de la kynurénine. La restauration du microbiote, par des probiotiques ou la transplantation fécale, inverse certains de ces effets dans ces mêmes modèles.

Chez l'humain, les données sont encore majoritairement observationnelles : on constate des différences de composition du microbiote entre personnes dépressives et personnes saines, corrélées à des modifications du métabolisme du tryptophane. Mais établir la causalité - savoir si le microbiote influence la dépression, si la dépression modifie le microbiote, ou si un troisième facteur explique les deux - reste une question largement ouverte.

BDNF et sérotonine : deux systèmes qui se régulent mutuellement

Le BDNF - facteur neurotrophique dérivé du cerveau - est une protéine essentielle à la survie des neurones, à leur connexion et à leur capacité à s'adapter. On peut l'imaginer comme un engrais neuronal : sans lui, les neurones s'affaiblissent et leurs connexions se raréfient. Ses niveaux sont régulièrement retrouvés plus bas chez les personnes dépressives, notamment dans l'hippocampe - une région du cerveau impliquée dans la mémoire et les émotions.

Ce qui rend ce sujet particulièrement intéressant dans le contexte du tryptophane, c'est que le BDNF et la voie sérotoninergique interagissent en boucle. Le BDNF stimule la maturation et le fonctionnement des neurones producteurs de sérotonine. Inversement, la sérotonine favorise l'expression du BDNF via des cascades de signalisation intracellulaire. Les SSRI, en augmentant la disponibilité de la sérotonine, induisent à terme une augmentation du BDNF - ce qui pourrait expliquer pourquoi leur effet antidépresseur prend plusieurs semaines à se manifester : il faut le temps que cette cascade biologique produise ses effets.

Du côté de la voie kynurénine, l'acide quinolinique - le dérivé toxique évoqué plus haut - bloque la signalisation du BDNF en sur-stimulant les récepteurs du glutamate. Une réduction du BDNF affaiblit à son tour la plasticité des neurones sérotoninergiques, créant une boucle de renforcement négatif.

Ce que cela change pour les traitements

Les SSRI restent le premier recours. Ils agissent en aval de la production de sérotonine, pas sur le tryptophane lui-même. Mais plusieurs études suggèrent qu'ils ont aussi des effets anti-inflammatoires indirects - en réduisant les cytokines pro-inflammatoires, ils atténuent l'activation des enzymes IDO et TDO et, par là même, la pression exercée sur la voie kynurénine.

Des médicaments ciblant directement ces enzymes sont explorés en recherche, principalement dans le contexte du cancer — où leur activation contribue à l'évasion immunitaire des tumeurs - mais aussi pour la dépression. Les résultats cliniques dans ce cadre restent encore limités et préliminaires.
La kétamine, qui bloque les récepteurs du glutamate sur-stimulés par l'acide quinolinique, a montré des effets antidépresseurs rapides dans des essais cliniques. Des études montrent une augmentation de l'acide kynurénique protecteur dans le sérum après son administration, corrélée à une réduction de la sévérité de la dépression. Elle commence à entrer dans la pratique clinique pour les formes résistantes.

Côté alimentation, quelques études mentionnées dans la revue suggèrent qu'un régime enrichi en tryptophane peut, dans certains contextes expérimentaux, favoriser sa conversion vers la sérotonine plutôt que vers la kynurénine. Ces effets sont encore loin d'être traduits en recommandations cliniques, mais ils entretiennent l'intérêt pour l'alimentation comme modulateur de ces équilibres.

Ce qu'on peut raisonnablement retenir

La dépression est une maladie complexe, multifactorielle, dont les mécanismes biologiques ne se laissent pas réduire à un seul neurotransmetteur ni à une seule molécule. Le tryptophane est au coeur de plusieurs de ces mécanismes, sans être la seule explication.

Ce que cette revue met en lumière, c'est que la voie kynurénine - largement ignorée dans la vulgarisation sur la dépression - mérite une attention au moins égale à celle accordée à la sérotonine. Elle relie l'inflammation, le stress, le microbiote et les facteurs neurotrophiques à travers une cascade métabolique qui influence directement la chimie cérébrale.

Les pistes thérapeutiques qui en découlent sont encore en exploration. Certaines sont au stade préclinique ou en essais pour d'autres pathologies. D'autres, comme la kétamine, commencent à entrer dans la pratique pour les formes résistantes de dépression.

Ce qui est certain, c'est que la biologie de la dépression est plus riche - et potentiellement plus accessible à de nouvelles interventions - que ce que le cadre "manque de sérotonine" laissait imaginer.

Pour replacer cet article dans une vision plus large, consultez aussi le dossier complet sur le tryptophane, qui relie sommeil, humeur, microbiote, immunité et physiologie musculaire.